Оценка эффективности своевременного применения противовирусных средств в терапии гриппа

Импакт фактор - 0,750*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Регулярные выпуски «РМЖ» №21 от 09.12.2016 стр. 1431-1434
Рубрика: Оториноларингология
В статье представлены результаты ретроспективного анализа методом «случай – контроль» своевременности назначения этиотропной противовирусной терапии (ПВТ) гриппа и оценка ее эффективности у пациентов, госпитализированных с гриппом и другими ОРВИ в эпидсезоны 2009–2010, 2010–2011, 2014–2015 гг.
Проанализированы истории болезни 5546 пациентов. Получена объективная информация об отечественной клинической практике лечения гриппа. Установлено, что только 1/5 часть заболевших получала ПВТ на догоспитальном этапе, большая часть пациентов была госпитализирована только на 3-и сут и позже. Несвоевременная госпитализация удлиняла период пребывания в стационаре в среднем на 1 сут. ПВТ в стационаре своевременно назначена менее чем в половине случаев. Раннее начало этиотропной терапии (умифеновир, осельтамивир) уменьшало общую продолжительность заболевания на 2–3 сут и позволяло свести к минимуму риск развития осложнений.

Ключевые слова: фармакоэпидемиология, грипп, факторы риска, этиотропная терапия, эффективность, ВОЗ, чувствительность, инфекции, эпидемический подъем, заболеваемость, противовирусные препараты, циркуляция разных серотипов, вирусы гриппа A(H3N2) и А(H1N1), группы риска инфицирования и заболеваемости.

Для цитирования: Селькова Е.П., Гренкова Т.А., Лапицкая А.С., Гудова Н.В., Оганесян А.С. Оценка эффективности своевременного применения противовирусных средств в терапии гриппа // РМЖ. 2016. №21. С. 1431-1434
The analysis of efficacy of early antiviral drug use in flu
Sel'kova E.P., Grenkova T.A., Lapitskaya A.S., Gudova N.V., Oganesyan A.S.

The G.N. Gabrichevskiy Moscow Scientific Institute of Epidemiology and Microbiology

Pharmacoepidemiology studies efficacy, safety, and use of drugs at the population level. The paper discusses the results of retrospective analysis of pharmacoepidemiological case-control studies in Russian Federation. The relevance of prescription of etiotropic antiviral therapy against influenza virus and its efficacy in patients with flu who were admitted to hospital in 2009-2010, 2010-2011, and 2014-2015 epidemic seasons were assessed. Case reports of 5,546 patients were analyzed. Objective data on domestic clinical practice of flu treatment were obtained. Only a fifth of patients received pre-admission antiviral therapy. Most patients were admitted to hospital just on the third day of the disease. Late admission to the hospital prolonged hospital stay by on average 1 day. Early antiviral therapy in the hospital was prescribed in less than a half of patients. Correlation between flu clinical manifestations and viral load requires early use of specific antiviral drugs which inhibit viral replication. Early etiotropic therapy (umifenovir, oseltamivir) reduces overall duration of the disease by 2 or 3 days and minimizes complication risk.

Key words: pharmacoepidemiology, flu, risk factors, etiotropic therapy, efficacy, WHO, sensitivity, infectious diseases, epidemic upsurge, incidence, antiviral drugs, circulation of various serotypes, influenza virus A subtypes H3N2 and H1N1, risk groups of infection.

For citation: Sel'kova E.P., Grenkova T.A., Lapitskaya A.S. et al. The analysis of efficacy of early antiviral drug use in flu // RMJ. 2016. № 21. P. 1431–1434.

В статье оценивается эффективность своевременного применения противовирусных средств в терапии гриппа

     Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) множественной и неуточненной этиологии ежегодно составляют около 90% всей инфекционной патологии, являясь лидерами по наносимому ими экономическому ущербу. В 2014 г. инфекциями данной группы переболело 20% населения Российской Федерации. Показатель заболеваемости в целом по стране составил 19 505,99 на 100 тыс. населения, а экономический ущерб оценен примерно в 377 млрд руб., или 80,4% потерь, связанных со всеми инфекционными болезнями [1]. 
    На 1-ю декаду марта 2016 г. зарегистрировано 8 712 810 человек (5955,0 на 100 тыс. населения) заболевших ОРВИ и 2 177 172 человека (1488,0 на 100 тыс. населения) заболевших гриппом [2]. По результатам мониторинга эпидемический подъем заболеваемости ОРВИ и гриппом начался на 2-й нед. 2016 г., когда превышение порогов по совокупному населению отмечалось в 13 субъектах РФ. В начале декабря 2015 г. на вирус гриппа А(Н1N1)/2009 приходилось 4% всех вирусных находок, выделенных из клинического материала от больных с гриппоподобными симптомами, после 4 января 2016 г. – до 24%, на 2-й нед. января – 35%, а в начале февраля – уже 42%. Эти данные подтверждают тот факт, что именно вирус А(Н1N1)/2009 является ведущим этиологическим агентом гриппа и определяет основную массу случаев заболевания в эпидемический сезон 2015–2016 гг. в РФ [2]. Результаты исследований полногеномного секвенирования, полученные российскими центрами слежения за вирусами гриппа в сезон 2015–2016 гг., свидетельствуют о том, что циркулирующий штамм вируса гриппа А(Н1N1)/2009 не отличается от вакцинного, что, несомненно, способствовало сдерживанию заболеваемости населения [2]. 
    На 01.03.2016 г. превышение недельных эпидемических порогов по совокупному населению отмечалось только в 3-х субъектах РФ (Новосибирская и Сахалинская области, Республика Саха (Якутия) и 4-х крупных городах (Чебоксары, Ульяновск, Салехард, Красноярск). 
Среди детей в возрасте 0–2 года превышение недельных порогов заболеваемости отмечено в 3-х субъектах РФ, 3–6 лет – в 4-х субъектах, 7–14 лет – в Сахалинской области и Республике Саха (Якутия), старше 15 лет – в Новосибирской и Сахалинской областях. По результатам вирусологического мониторинга в структуре циркулирующих респираторных вирусов также преобладали вирусы гриппа (до 73,7%) с доминированием вируса гриппа A(H1N1)/2009. Вместе с тем отмечена тенденция к увеличению числа заболевших гриппом типа В [2]. 
    Возникновению последней пандемии гриппа 2009 г. предшествовали достаточно длительный период одномоментной циркуляции разных серотипов и подтипов серотипа вируса гриппа A, а также высокая активность других респираторных вирусов, микоплазм, хламидий и бактерий [3]. На этом фоне появление штамма вируса гриппа А(H1N1)/2009 с высокой восприимчивостью к нему населения привело к быстрому распространению заболеваемости гриппом на территории большинства стран мира. По данным ВОЗ, в ноябре 2009 г. 99% типированных вирусов гриппа относились к пандемичному штамму вируса А(H1N1). Подавляющее большинство выделенных из клинического материала вирусов проявляли чувствительность к препаратам, рекомендованным ВОЗ для лечения гриппа (осельтамивир и занамивир), и устойчивость к адамантанам (амантадин, римантадин) [9]. 
    В соответствии с методическими рекомендациями ВОЗ по лечению и профилактике гриппа [5] и аналогичными российскими документами [4, 6, 7], врач должен назначить прием противовирусных препаратов (ПВП) сразу после появления первых типичных гриппоподобных симптомов, не дожидаясь результатов лабораторного подтверждения этиологии заболевания [5, 7]. Заболевание гриппом может проявляться в виде ряда симптомов – от легкой инфекции верхних дыхательных путей до острого, угрожающего жизни состояния.
Легкое или неосложненное течение гриппа характеризуется такими типичными симптомами, как лихорадка (возникает не у всех больных гриппом), кашель, боль в горле, ринорея, мышечная боль, головная боль, озноб, недомогание, иногда диарея и рвота. Для легкой степени течения гриппа не характерны выраженные обострения хронических состояний [8].
    Прогрессирующее заболевание характеризуется типичными симптомами, а также признаками, предполагающими более тяжелое заболевание: болью в груди, плохой оксигенацией (например, одышка, гипоксия, затрудненное дыхание у детей), сердечно-легочной недостаточностью (например, низкое АД), нарушениями со стороны ЦНС (например, спутанность сознания, изменение психического состояния), сильным обезвоживанием, обострением хронических заболеваний: астмы, хронической обструктивной болезни легких, хронической почечной недостаточности, диабета или сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [8].
    Тяжелое или осложненное заболевание характеризуется признаками заболевания нижних отделов дыхательных путей с рентгенологическим подтверждением (например, гипоксия, требующая оксигенотерапии или искусственной вентиляции легких), нарушений со стороны ЦНС (энцефалит, энцефалопатия), изменений со стороны сердечно-сосудистой системы (миокардит, резкое снижение АД), инфекционно-токсическим шоком, органной недостаточностью, развитием вторичной бактериальной инфекции [8]. Такие состояния требуют незамедлительной госпитализации и оказания высококвалифицированной медицинской помощи.
    В группу риска по осложненному течению гриппа входит широкий круг пациентов (дети в возрасте <5 лет, пожилые люди >65 лет, беременные женщины или женщины в первые 2 нед. после родов, пациенты с ожирением при индексе массы тела (ИМТ) ≥40, постояльцы домов престарелых и других учреждений длительного ухода), лица с хроническим течением бронхолегочных заболеваний, ССЗ (за исключением изолированной артериальной гипертонии), хроническими заболеваниями почек и печени, неврологическими, гематологическими заболеваниями, заболеваниями эндокринной системы [14]. 
    Вирусы гриппа относятся к группе высококонтагиозных возбудителей и передаются от человека человеку преимущественно воздушно-капельным путем при кашле, чихании, разговоре. Среди детей вирусы гриппа активно передаются также контактным путем. Инкубационный период длится от 1 до 4 дней (в среднем 2 дня). Выделение вирусов гриппа начинается за 1 день до начала проявления клинических симптомов и продолжается 5–7 дней. Наибольшее количество вирусов выделяется на фоне лихорадки в первые 2–3 дня заболевания, поэтому в рекомендациях ВОЗ инфекционный период при гриппе ограничивается периодом, который начинается за 1 день до начала лихорадки и заканчивается через 24 ч после ее прекращения. 
    В исследованиях Carrat F., Vergu E. et al. и Sophia N. et al. установлено, что тяжесть клинических проявлений гриппа коррелирует с количеством вирусов, циркулирующих в организме больного (рис. 1). Полученные в этих исследованиях данные подтверждают необходимость как можно более раннего начала приема специфических ПВП. 


Рис. 1. Зависимость тяжести клинических симптомов от количества вирусов гриппа

    Тяжесть течения гриппа, в первую очередь в группах риска среди населения, значительное число случаев осложненного течения заболевания и повышенная летальность диктуют необходимость точного соблюдения протоколов и стандартов лечения, позволяющих эффективно воздействовать на возбудителя и минимизировать последствия его действия на организм человека.
    Изучением эффективности, безопасности и особенностей применения лекарственных средств на популяционном уровне или среди больших групп людей с помощью эпидемиологических методов занимается фармакоэпидемиология. В задачи фармакоэпидемиологических исследований входят: характеристика, контроль и прогноз эффектов фармакотерапии, оценка риска развития нежелательных явлений при приеме лекарственных средств в популяции, изучение величины затрат на фармакотерапию. 
    При составлении протоколов клинических исследований ПВП лица с тяжелыми хроническими заболеваниями, как правило, попадают под критерии невключения. В то же время обсервационные фармакоэпидемиологические исследования позволяют оценить эффективность и безопасность препарата в условиях реальной клинической практики, в т. ч. у пациентов из групп риска и с отягощенным анамнезом. В этой связи важно анализировать результаты фармакоэпидемиологических исследований и учитывать их при выборе наиболее рациональных с точки зрения соотношения стоимость/эффективность методов лечения [1].
    Ниже мы приводим результаты фармакоэпидемиологических исследований, которые проводились в РФ в течение нескольких эпидемических сезонов. 
    Во время пандемии гриппа 2009–2010 гг. в 9 регионах РФ проводилась оценка фармакотерапии гриппа у пациентов, находящихся в стационарах лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ). В ходе исследования был проведен анализ историй болезни 284 пациентов, госпитализированных с диагнозами «грипп» и «ОРВИ». Результаты их изучения показали, что грипп А(H1N1) был лабораторно подтвержден у 250 (98%) пациентов, грипп В – у 2 (0,8%), ОРВИ – у 3 (1,2%). У 94,7% госпитализированных пациентов отмечалось среднетяжелое, у 5,3% – тяжелое течение болезни. Средняя длительность госпитализации составляла 8 дней. На догоспитальном этапе 54% пациентов, включенных в наблюдение, не получали этиотропного и симптоматического лечения гриппа; 27,4% пациентов принимали ПВП. При поступлении в стационар 67,5% пациентов получали монотерапию 1 ПВП, комбинация 2-х ПВП назначалась в 19,4% случаев [11]. У пациентов, начавших прием ПВП для лечения гриппа на догоспитальном этапе в первые 48 ч от момента появления первых симптомов, общая продолжительность заболевания сокращалась в среднем на 4 сут. В группе пациентов, начавших прием ПВП на 3-и сут и позднее, частота осложнений в виде бронхитов и пневмоний была выше, чем в группе пациентов, начавших лечение в первые 48 ч от начала заболевания. При сравнении эффективности препаратов умифеновир и осельтамивир у пациентов со среднетяжелой формой гриппа не было выявлено различий в продолжительности симптомов лихорадки и интоксикации, а также в частоте осложнений. Полученные результаты подтвердили, что вирусы гриппа А(H1N1) поражают преимущественно людей трудоспособного возраста, наибольшая эффективность ПВТ достигается при назначении лечения на ранних этапах заболевания (1–2 сут), установленными предикторами неблагоприятного течения заболевания являются метаболические нарушения и беременность [11].
    Фармакоэпидемиологические исследования были продолжены в первом постпандемическом сезоне 2010–2011 гг. Ретроспективный анализ историй болезни 1462 пациентов старше 18 лет был проведен в 26 регионах среди госпитализированных пациентов. В группах больных гриппом и ОРВИ, находившихся в стационарах, чаще оказывались женщины, а также лица, относящиеся к группам повышенного риска заболеваемости: беременные, лица с избыточной массой тела и имеющие соматические хронические заболевания [12]. По результатам лабораторной диагностики 440 (30,2%) пациентам был поставлен диагноз «грипп», 1020 (69,8%) – диагноз «ОРВИ». На догоспитальном этапе ПВТ получали только 225 (17%) пациентов. Большая часть пациентов была госпитализирована позднее 48 ч от начала заболевания. Среднетяжелое течение заболевания было отмечено у 83% пациентов, тяжелое – у 8,9%. Средняя продолжительность госпитализации составила 8 сут. В исследовании проанализированы сроки назначения этиотропных ПВП. Умифеновир назначался на догоспитальном этапе 10,1% заболевших гриппом, на этапе госпитализации – 55,1%; осельтамивир принимали 17,4% заболевших, а кагоцел и имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты – 5%; в 11,4% случаев назначались гомеопатические средства и препараты интерферонов [12]. Клиническая эффективность терапии гриппа оценивалась у пациентов, получавших умифеновир или осельтамивир (наиболее часто назначавшиеся препараты). Было достоверно (р<0,05) установлено, что при раннем начале лечения гриппа ПВП общая продолжительность заболевания сокращалась в среднем на 3 сут, длительность лихорадки и интоксикации – на 2 сут, длительность катаральных симптомов – на 3 сут, достоверно снижался риск развития осложнений в сравнении с таковым у больных, не получавших ПВТ [12]. 
    Особенностью эпидемических подъемов ОРВИ и гриппа является более высокая заболеваемость детского населения. Чаще всего эпидемии респираторных вирусных инфекций начинаются именно с подъема заболеваемости среди детей [9, 13]. В течение сезона 2010–2011 гг. в 37 ЛПУ на территории РФ был проведен ретроспективный анализ историй болезни 2044 детей в возрасте до 18 лет, госпитализированных с диагнозами «грипп» и «ОРВИ». Лабораторная диагностика возбудителя проводилась у 794 детей. Среди них вирус гриппа А был обнаружен у 321 (40,4%), штамм А(H1N1) – у 112 (14,1%), вирус гриппа В – у 92 (11,6%), другие респираторные вирусы – у 76 (9,6%) детей. На догоспитальном этапе ПВП получали 24,3% заболевших детей. Из числа госпитализированных большая часть больных (56%) поступила в стационар в ранние сроки (первые 48 ч от развития заболевания), им ПВТ начали проводить своевременно. Средняя продолжительность нахождения в стационаре составляла 7 дней. Среднетяжелое течение заболевания было диагностировано у 94,3% детей, тяжелое – у 5%. Наиболее часто для лечения назначался умифеновир (на догоспитальном этапе – в 10,2% случаев, на госпитальном этапе – в 79,5% случаев), осельтамивир был назначен только 4% больных гриппом [13].
    При назначении этиотропной терапии (умифеновир или осельтамивир) в течение первых 48 ч от начала заболевания длительность основных симптомов гриппа и ОРВИ достоверно (р<0,05) сокращалась на 3,3 сут, общая продолжительность болезни – на 3 сут. При назначении для лечения умифеновира заболевания протекали без осложнений в 94,9% случаев. В группе, в которой пациенты не получали ПВТ, осложнения развивались в 57,1% случаев. Различия между группами были статистически значимы (р<0,001) [13]. 
    В эпидемическом сезоне 2014–2015 гг. в 22 городах РФ были проанализированы в ретроспективе 1756 историй болезни взрослых пациентов, перенесших грипп. По результатам лабораторных исследований у 304 (17,3%) пациентов был установлен диагноз «грипп», у 165 (9,4%) – «ОРВИ уточненной этиологии», у 1289 (73,4%) – «ОРВИ неуточненной этиологии». На догоспитальном этапе ПВП (умифеновир, осельтамивир) получали только 50 (2,8%) пациентов. В ЛПУ лечение ПВП (умифеновир, осельтамивир) проводилось 1283 (73%) пациентам. Были проанализированы результаты этиотропной ПВТ. До госпитализации осложнения гриппа и ОРВИ были зафиксированы у 7,1% больных, пневмония – у 4,8%. На госпитальном этапе осложнения развились у 0,7% пациентов, частота развития пневмонии была снижена в 24 раза (p<0,01).

    Выводы

    1. Корреляция выраженности клинических симптомов гриппа со степенью вирусной нагрузки выдвигает требование раннего (первые 48 ч заболевания) применения специфических ПВП, подавляющих репликацию вируса. 
    2. Своевременное начало ПВТ в пандемический (2009–2010 гг.) период обеспечило сокращение общей длительности заболевания гриппом в среднем на 4 сут (р<0,001), снизило риск развития осложнений в сравнении с таковым в группе, получавшей ПВП в более поздние сроки (р<0,05). 
    3. В ходе исследований, проведенных в период пандемии гриппа 2009 г. и в постпандемическом периоде, подтверждена клиническая эффективность умифеновира и осельтамивира: назначение данной ПВТ в первые 48 ч сокращало общую продолжительность заболевания гриппом в среднем на 3 сут, длительность лихорадки и интоксикации – на 2 сут, катаральных симптомов – на 3 сут, уменьшался риск развития осложнений.

Литература
1. Государственный доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2014 г.» [Электронный ресурс] / http://rospotrebnadzor.ru/documents/details.php?ELEMENT_ID=3692 [Gosudarstvennyj doklad «O sostojanii sanitarno-jepidemiologicheskogo blagopoluchija naselenija v Rossijskoj Federacii v 2014 g.» [Jelektronnyj resurs] / http://rospotrebnadzor.ru/documents/details.php?ELEMENT_ID=3692 (in Russian)].
2. Информация Роспотребнадзора от 01.03.2016 г. «О ситуации по заболеваемости гриппом и ОРВИ в Российской Федерации» [Электронный ресурс] / http://rospotrebnadzor.ru/about/info/news/news_details.php?ELEMENT_ID=5890 [Informacija Rospotrebnadzora ot 01.03.2016 g. «O situacii po zabolevaemosti grippom i ORVI v Rossijskoj Federacii» [Jelektronnyj resurs] / http://rospotrebnadzor.ru/ about/info/news/news_details.php?ELEMENT_ID=5890 (in Russian)].
3. Writing Committee of the WHO Consultation on Clinical Aspects of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza. Clinical aspects of pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus infection // N Engl J Med. 2010. Vol. 362. Р. 1708–1719.
4. Письмо Роспотребнадзора от 26.11.2009 г. № 01/17863-09-32 «О направлении документа ВОЗ «Клинические методы ведения больных, инфицированных пандемическим вирусом гриппа (H1N1)2009: переработанное руководство» [Pis'mo Rospotrebnadzora ot 26.11.2009 g. № 01/17863-09-32 «O napravlenii dokumenta VOZ «Klinicheskie metody vedenija bol'nyh, inficirovannyh pandemicheskim virusom grippa (H1N1)2009: pererabotannoe rukovodstvo» (in Russian)].
5. Письмо Минздрава России от 20.03.2013 г. № 24-0/10/2-1896 «О направлении рекомендаций «Лечение и профилактика гриппа» [Электронный ресурс] / http://base.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc;base=EXP;n=558370 [Pis'mo Minzdrava Rossii ot 20.03.2013 g. N 24-0/10/2-1896 «O napravlenii rekomendacij «Lechenie i profilaktika grippa» [Jelektronnyj resurs] /http://base.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc;base=EXP;n=558370 (in Russian)].
6. Клинические рекомендации «Грипп у взрослых» [Электронный ресурс] / И.В. Шестаков, Н.А. Малышев, В.В. Лебедев и др. 105 с. Режим доступа: http://nnoi.ru/uploads/files/protokoly/Gripp.pdf?PHPSESSID=b4b3a19c8aed62caa9a6b51092987c56 [Klinicheskie rekomendacii «Gripp u vzroslyh» [Jelektronnyj resurs] / I.V. Shestakov, N.A. Malyshev, V.V. Lebedev i dr. 105 s. Rezhim dostupa: http://nnoi.ru/uploads/files/protokoly/Gripp.pdf?PHPSESSID=b4b3a19c8aed62caa9a6b51092987c56 (in Russian)].
7. Грипп у взрослых: методические рекомендации по диагностике, лечению, специфической и неспецифической профилактике / под ред. акад. А.Г. Чучалина. СПб.: НП-Принт, 2014. 92 с. [Gripp u vzroslyh: metodicheskie rekomendacii po diagnostike, lecheniju, specificheskoj i nespecificheskoj profilaktike // pod red. akad. A.G. Chuchalina, SPb.: NP-Print, 2014. 92 s. (in Russian)].
8. World Health Organization: Human infection with pandemic A(H1N1) influenza virus: Clinical observations in hospitalized patients, Americas, July 2009 - update // Wkly Epidemiol Rec. 2009. Vol. 84. P. 305–308.
9. Centers for Disease Control and Prevention: Surveillance for pediatric deaths associated with 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus infection. United States, April – August 2009 // MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2009. Vol. 58. P. 941–947.
10. Прикладная фармакоэпидемиология: учебник / под ред. В.И. Петрова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 384 с. [Prikladnaja farmakojepidemiologija: uchebnik / pod red. V.I. Petrova. М.: Gjeotar-Media, 2008. 384 s. (in Russian)].
11. Малеев В.В., Красникова Т.В., Кондратьева Т.В. Эффективность фармакотерапии гриппа и других ОРВИ в период пандемии гриппа 2009–2010 гг. // Инфекционные болезни. 2010. Т. 8. № 4. С. 62–65 [Maleev V.V., Krasnikova T.V., Kondrat'eva T.V. Jeffektivnost' farmakoterapii grippa i drugih ORVI v period pandemii grippa 2009–2010 gg. // Infekcionnye bolezni. 2010. T. 8. № 4. S. 62–65 (in Russian)].
12. Малеев В.В., Селькова Е.П., Осипова Е.С. и др. Фармакоэпидемиологическое исследование течения гриппа и других ОРВИ в сезоне 2010–2011 гг. // Инфекционные болезни. 2012. Т. 10. № 3. С. 15–23 [Maleev V.V., Sel'kova E.P., Osipova E.S. i dr. Farmakojepidemiologicheskoe issledovanie techenija grippa i drugih ORVI v sezone 2010–2011 gg. // Infekcionnye bolezni. 2012. T. 10. № 3. S. 15–23 (in Russian)].
13. Учайкин В.Ф. и др. Фармакоэпидемиологическое исследование течения гриппа и других ОРВИ в сезоне 2010–2011 гг. у детей в возрасте до 18 лет // Детские инфекции. 2012. Т. 11. С. 9–14 [Uchajkin V.F. i dr. Farmakojepidemiologicheskoe issledovanie techenija grippa i drugih ORVI g sezone 2010–2011 gg. u detej v vozraste do 18 let // Detskie infekcii. 2012. T. 11. S. 9–14 (in Russian)].
14. CDC. 2011-2012 Influenza Antiviral Medications: A Summary for Clinicians. August 30, 2011.


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Dr. Reddis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?